DOI: 10.1126/scitranslmed.abj4375

胆道损伤的分子机制待研究

01

肝移植是终末期肝病患者的唯一治疗选择。慢性肝病的累积发病率表明，对供肝的需求将继续上升。肝移植后，患者的生存取决于许多不同的因素，包括移植物功能。在初始阶段，移植物的成功功能取决于肝细胞功能和血管系统的恢复，而从长远来看，诸如非吻合性胆道狭窄(NAS)等并发症会对移植物和患者生存产生深远的影响。NAS的特点是胆道结构的进行性丧失(6)，经常导致移植物丧失(45.8%需要再次移植)或死亡(25%)。

在提取过程中，供体肝脏灌注保存液，迅速取出，冷藏运输。冷灌注后，肝外胆管通常不表现出损伤迹象。然而，在冷藏后，一系列组织学研究表明，较高比例的肝脏表现出严重的胆道上皮损失、壁性坏死和胆周血管损伤，提示冷藏期可能导致胆道恶化。尽管有这些组织学观察，但目前科学家对冷藏期间导致胆道损伤的潜在分子机制知之甚少。

衰老加剧胆道损伤

02

近年来，越来越多的实验证据表明，衰老在胆道病理的发生发展中起着相关作用，加剧胆道损伤，将衰老表型传递到周围肝细胞，损害肝脏的再生反应。衰老的胆管细胞已在肝脏移植排斥反应和阻塞性胆管疾病中被发现。衰老细胞在器官移植中也起着不利的作用，限制了同种异体心脏移植的存活，降低了移植肾的再生能力。因此，抑制衰老最近已成为改善肾脏和心脏移植结果的潜在方法。但肝移植中衰老的生物学机制在很大程度上仍然未知。

研究人员假设，胆道衰老是在肝脏取出过程中诱导的，并在冷藏过程中加剧，导致胆道的再生反应受损。因此用Senolytics(选择性清除衰老细胞的药物)可能能够预防这种情况，并减少移植后胆道并发症的发生率。

DCR2敲除减少胆管细胞衰老

03

在这项研究中，团队开发了一个复制移植前阶段的肝脏获取和静态冷藏小鼠模型。在这些模型中，研究人员探索了胆管细胞和肝细胞对冷藏的反应。其中，重点关注了影响肝脏再生的反应，包括DNA损伤、凋亡和细胞衰老。他们发现，胆道衰老确是在器官取出过程中被诱导的，在静态冷藏过程中加剧，导致胆道再生受损。

研究人员在胆管细胞和肝细胞中发现了诱饵受体2 (DCR2)依赖的反应，在冷藏期间对结果产生了不同的影响。此外，体外CRISPR介导的DCR2敲除增加了胆管细胞增殖并减少细胞衰老，但在肝细胞中却截然相反。

随后，研究人员使用p21敲除小鼠模型来抑制衰老，发现冷藏期间胆道结构得到了更好的保存。此外，在肝脏取出前给小鼠注射senolytic ABT737也获得了类似的结果。最后，我们将senolytics灌注到废弃的人类供体肝脏中，胆道结构和再生能力也得到了更好的保存。这项研究结果表明了胆管细胞易衰老，并确定了衰老药物以及衰老疗法和机器灌注保存的联合使用，以减少移植后胆管损伤的发生率。

参考资料：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abj4375#con25

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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